EF81は、区間により異なる電化方式が採用された日本海縦貫線(青森-秋田-新潟-金沢-米原-京都)を通しで運用可能な客貨量容器として昭和43年(1968)に1号機が完成した。
昭和49年(1974)の湖西線開業後は長距離運用も多くなり、20系客車時代の日本海(大阪-青森)、つるぎ(大阪-富山)、それに10系客車主体の急行きたぐに(大阪-青森)の牽引も担当するようになった。
昭和48年(1973)には常盤線にも進出し、先輩核のEF80に混じって、ゆうずる(上野-青森)にも使用開始。
また、同年には開門トンネル区間(下関-門司)専用としてステンレスボディの300番台も登場、短期間ながら東京・大阪・九州ブルートレインの各列車をエスコートするようになった。
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